近日，北京理工大学生命学院聂伟东副教授课题组在肿瘤免疫治疗领域取得重要进展，相关工作以“Intratumoral antigen-presenting cell activation by a nanovesicle for the concurrent tertiary lymphoid structure de novo neogenesis”为题发表在国际知名期刊《 Science Advances 》上。这项研究通过诱导三级淋巴结在肿瘤组织中的从头生成，为免疫“冷”肿瘤的高效治疗提供了新策略。北京理工大学博士生程然为第一作者，聂伟东副教授与北京大学谢海燕教授为共同通讯作者，北京理工大学为第一通讯单位。

尽管肿瘤免疫治疗取得了巨大成功，但迄今为止只有少数患者受益。重要的原因是机体的免疫响应低，且免疫抑制机制复杂多变。肿瘤微环境（TME）中的三级淋巴结构（TLS）不仅能原位诱导适应性免疫响应，还能显著改善免疫抑制性TME。因此，TLS的数量通常与免疫治疗的效果密切相关。然而，由于瘤内免疫细胞稀少，TLS很难自然生成。因此，人工诱导TLS形成是提高抗免疫治疗效果的重要措施。然而，TLS的形成是多因素共同作用的系统演变过程，针对该过程某一步骤或因素的策略都难以诱导TLS的高效生成；而且，即使形成了TLS，如果没有原位抗原释放和提呈过程的协同作用，也难以产生高效适应性免疫应答。因此，迫切需要开发新的策略，高效诱导TLS新生，同时促使适应性免疫响应的发生，以显著提高免疫治疗效果。

作者发现活化的抗原呈递细胞（APCs）表达大量LTα和TNFα，可以启动TLS新生。受此启发，他们将STING激动剂ADU-S100（ADU-S）加载到M1细胞来源的细胞外囊泡（M1 EVs）中，构建仿生纳米系统。所制备的ADU-S@M1达到肿瘤组织中之后，通过激活STAT1和STING通路，促进肿瘤相关巨噬细胞从M2型极化为M1型，同时诱导树突细胞成熟。这些活化的APCs一方面产生抗血管生成素，促使脉管系统正常化，为淋巴细胞的募集扫清障碍；另一方面，作为淋巴组织诱导细胞（LTi），持续分泌LTα和TNFα，诱导肿瘤基质细胞（LTo）产生淋巴趋化因子，募集大量淋巴细胞到肿瘤组织，并诱导TLS的从头生成。同时，M1细胞有效杀死肿瘤，导致大量抗原的原位释放，进而被活化的APCs捕获并就近递送到TLS，诱发高效的适应性抗肿瘤免疫响应（图1）。

图1.仿生纳米囊泡活化瘤内抗原提呈细胞，以诱导三级淋巴结从头新生和原位适应性免疫应答激活示意图

本文开发的TLS从头诱导新生策略，有望与临床上免疫检查点抑制剂疗法、CAR-T细胞治疗、肿瘤疫苗等协同作用，并显著增强上述疗法的临床疗效。

上述研究工作得到了国家自然科学基金和和北京理工大学青年学者研究基金项目的支持。

文章全文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr1299